Vitamina B9

Vitamina B9: es el folato, indispensable para fabricar ADN y metilar el genoma; su déficit en el embarazo produce defectos del tubo neural prevenibles.

La vitamina B9 —llamada folato en los alimentos y ácido fólico en los suplementos— es una vitamina hidrosoluble que el organismo necesita para copiar el ADN y para regular qué genes están activos en cada célula. Para esas dos funciones trabaja en su forma activa en sangre —la forma en que circula tras ser procesado en el intestino y el hígado, conocida como 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF)—, transportando pequeños fragmentos de carbono de una molécula a otra.

Sin ese flujo de fragmentos, la división celular se interrumpe. Los tejidos que se renuevan rápido —la médula ósea, el epitelio intestinal, el embrión en formación— son los primeros en sufrir. Eso convierte las semanas previas a la concepción y el primer trimestre —el período periconcepcional— en la ventana crítica: el precursor del cerebro y la médula espinal se cierra entre los días 21 y 28, cuando la mayoría de las mujeres todavía no saben que están embarazadas.

La suplementación periconcepcional con ácido fólico es la recomendación nutricional preventiva con mayor respaldo empírico en la historia de la medicina moderna.

¿Cuánta vitamina B9 necesitas?

Las necesidades de vitamina B9 se expresan en equivalentes de folato dietético (EFD), una unidad que compensa la diferencia de biodisponibilidad entre el folato alimentario y el ácido fólico sintético. 1 µg de folato alimentario equivale a 0,5 µg de ácido fólico tomado en ayunas o a 0,6 µg de ácido fólico con alimentos.

Grupo	Ingesta de referencia (EFSA)
Adultos (hombres y mujeres)	330 µg EFD/día
Embarazo	600 µg EFD/día
Lactancia	500 µg EFD/día
Adolescentes 15–17	330 µg EFD/día
Niños 10–14	250–330 µg EFD/día
Niños 7–9	250 µg EFD/día
Niños 4–6	200 µg EFD/día
Niños 1–3	120 µg EFD/día

La EFSA fija un nivel máximo tolerable de 1 000 µg/día para el ácido fólico sintético procedente de suplementos y alimentos enriquecidos. El límite no se establece porque el ácido fólico sea tóxico: se establece para evitar que dosis altas enmascaren una deficiencia de vitamina B12 con consecuencias neurológicas graves.

Durante el período periconcepcional la recomendación va más allá de la ingesta adecuada: 400 µg adicionales de ácido fólico sintético al día, empezando al menos cuatro semanas antes de la concepción y durante el primer trimestre, independientemente de la ingesta dietética de folato.

¿Para qué sirve la vitamina B9?

La vitamina B9 opera en el conjunto de reacciones que transfieren fragmentos de un único átomo de carbono entre moléculas para fabricar ADN, ARN y aminoácidos —el metabolismo de una sola unidad de carbono—. El 5-MTHF cede su fragmento de carbono al aminoácido que en concentraciones altas daña los vasos sanguíneos —la homocisteína— para regenerar la metionina, en una reacción que requiere vitamina B12. La metionina se convierte a continuación en el donante universal de grupos metilo del organismo —la S-adenosilmetionina (SAM)—, que metila el ADN, las histonas, el ARN, los neurotransmisores y los fosfolípidos. La metilación del ADN regula la expresión génica sin alterar la secuencia del código.

Síntesis de ADN. La enzima que fabrica la timina —uno de los cuatro componentes del ADN— a partir de su precursor inmediato —la timidilato sintasa— necesita un derivado activo del folato para hacerlo —el 5,10-metilentetrahidrofolato—. Es la única ruta de síntesis de ese componente que existe en la célula. Sin timina, el ADN no puede replicarse. Las células que más se dividen son las primeras en fallar: en la médula ósea, la escasez de timina produce glóbulos rojos que no pueden completar su división nuclear y salen al torrente sanguíneo anormalmente grandes y poco funcionales —la anemia megaloblástica—.

Síntesis de purinas. Dos de los cuatro componentes del ADN y el ARN —la adenina y la guanina, agrupadas en la familia química de las purinas— se fabrican en una ruta que necesita otra forma activa del folato —el formil-tetrahidrofolato— en dos pasos distintos. Sin purinas, la síntesis de ácidos nucleicos se detiene independientemente de la timina disponible.

Metabolismo de aminoácidos. La interconversión de serina y glicina, la degradación de la histidina y el metabolismo de la metionina dependen de formas derivadas del tetrahidrofolato.

Tres rutas críticas —fabricar ADN, regular el genoma y eliminar homocisteína—, el mismo donante de fragmentos de carbono en todas.

Fuentes alimentarias de ácido fólico

El nombre «folato» viene del latín folium (hoja): las verduras de hoja verde son su fuente más característica. Las legumbres y el hígado son igualmente destacables:

Alimento	Folato por 100 g
Hígado de ternera (cocido)	~220 µg
Lentejas cocidas	~180 µg
Espinacas cocidas	~150 µg
Espárragos cocidos	~150 µg
Garbanzos cocidos	~140 µg
Brócoli cocido	~108 µg
Rúcula (cruda)	~97 µg
Aguacate	~80 µg
Naranja	~30 µg
Arroz integral cocido	~9 µg

Fuente: USDA FoodData Central.

El folato es termolábil: la cocción prolongada destruye entre el 40 y el 70 % del contenido en verduras hervidas mucho tiempo. El vapor y la cocción corta conservan mejor el folato. Es también fotosensible; los alimentos expuestos a la luz durante horas lo pierden.

La biodisponibilidad del folato alimentario es inferior a la del ácido fólico sintético: en promedio, solo el 50 % del folato dietético se absorbe, frente al 85 % del ácido fólico en suplemento tomado en ayunas. De ahí el sistema de equivalentes y la necesidad de suplementar durante el embarazo, cuando cubrir las necesidades solo con la dieta es muy difícil.

El ácido fólico y el embarazo: defectos del tubo neural

El tubo neural —el precursor del cerebro y la médula espinal— se cierra entre los días 21 y 28 después de la fecundación. La mayoría de las mujeres no saben que están embarazadas en esa ventana. El cierre requiere una división celular intensa y coordinada que depende de la disponibilidad de folato. Cuando escasea, el tubo no cierra correctamente.

Los defectos del tubo neural (DTN) son el resultado: la malformación en que la médula espinal queda expuesta y que produce secuelas variables según la localización —la espina bífida, la más frecuente—, la ausencia de encéfalo incompatible con la vida extrauterina —la anencefalia— y la herniación de tejido cerebral a través de una abertura en el cráneo —el encefalocele—. Son las malformaciones congénitas que el ácido fólico puede prevenir con mayor eficacia demostrada.

La evidencia llegó en 1991 con el Medical Research Council Vitamin Study: el mayor ensayo aleatorizado realizado hasta entonces sobre DTN demostró que la suplementación con 4 mg de ácido fólico al día reducía la tasa de recurrencia en un 72 %. Fue una magnitud de efecto extraordinaria para una intervención nutricional. Estudios posteriores confirmaron que la prevención primaria —en mujeres sin embarazo previo afectado— también era eficaz con dosis de 400 µg/día.

La consecuencia fue el rediseño de las recomendaciones nutricionales en todo el mundo: todas las mujeres en edad fértil, independientemente de si tienen previsto un embarazo, deben tomar 400 µg de ácido fólico al día. Estados Unidos y Canadá introdujeron en 1998 la fortificación obligatoria de harinas y cereales con ácido fólico; la prevalencia de DTN cayó entre un 25 y un 50 % en las décadas siguientes. España y la Unión Europea no tienen fortificación obligatoria —una decisión que sigue siendo objeto de debate en salud pública—, lo que transfiere la responsabilidad de la prevención íntegra a la suplementación individual.

La trampa del metilo: folato y vitamina B12

El folato y la vitamina B12 están vinculados por una reacción con consecuencias clínicas de primera importancia. Para que el 5-MTHF pueda seguir cediendo fragmentos de carbono en la síntesis de ADN, necesita primero deshacerse del grupo metilo que lleva —dárselo a la homocisteína para regenerar metionina—. Esa reacción la cataliza la enzima que transfiere ese grupo metilo y que necesita vitamina B12 como cofactor —la metionina sintasa—. Si la B12 escasea, la metionina sintasa no puede actuar, el 5-MTHF se acumula y no puede regenerar la forma de folato que la célula necesita para fabricar ADN —el tetrahidrofolato (THF)—. A esa situación se le llama la trampa del metilo.

El resultado es una deficiencia funcional de folato aunque los niveles séricos de ácido fólico sean normales o elevados. La médula ósea falla igual: anemia megaloblástica. El problema es que una dosis alta de ácido fólico puede corregir esa anemia sin corregir la causa subyacente. La anemia desaparece. Los síntomas neurológicos del déficit de B12 —daño en los nervios de las extremidades, deterioro cognitivo, daño en la médula espinal— progresan sin que el análisis de sangre que recuenta y clasifica las células sanguíneas —el hemograma— los delate.

Esa es la razón del nivel máximo tolerable de 1 000 µg/día para el ácido fólico sintético: evitar que dosis altas enmascaren un déficit de B12, especialmente en personas mayores, donde ambas deficiencias son frecuentes.

El polimorfismo MTHFR C677T añade otra capa. La enzima que convierte una forma del folato en 5-MTHF y que necesita la forma activa de la vitamina B2 como cofactor —la metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR)— tiene una variante genética frecuente que reduce su eficiencia. Las personas que heredaron una copia del alelo T y conservan otra copia normal del gen —los heterocigotos CT— tienen un 30–40 % menos de actividad de esa enzima; las que heredaron el alelo T de ambos progenitores —los homocigotos TT— la pierden entre un 60 y un 70 %. El genotipo TT está presente en aproximadamente el 10–15 % de la población española, con mayor prevalencia en mediterráneos.

Una persona de cada siete o diez tiene una capacidad reducida de activar el folato dietético.

Creo que para esas personas, suplementar directamente con 5-MTHF —en lugar de con ácido fólico, que también requiere MTHFR para activarse— puede ser más eficaz; y optimizar el estado de vitamina B2 para que la MTHFR disponga de su cofactor tampoco es irrelevante.

¿Qué ocurre si falta vitamina B9?

El déficit de ácido fólico produce anemia megaloblástica: la médula ósea genera los glóbulos rojos —los eritrocitos— con el doble o el triple del tamaño normal porque no pueden completar su división nuclear. El hemograma muestra glóbulos rojos anormalmente grandes —la macrocitosis— y un recuento bajo de eritrocitos. La muestra de sangre extendida sobre un portaobjetos y examinada al microscopio —el frotis de sangre periférica— revela los glóbulos blancos con el núcleo dividido en cinco o más fragmentos en lugar de los habituales tres o cuatro —los neutrófilos hipersegmentados—, el hallazgo más específico. La anemia megaloblástica por déficit de folato es clínicamente idéntica a la de déficit de B12; distinguirlas requiere medir los niveles séricos de folato y B12 por separado.

A nivel digestivo aparece una inflamación de la lengua con enrojecimiento y superficie lisa —la glositis—, grietas dolorosas en las comisuras de los labios —la queilosis angular—, diarrea y deterioro del epitelio intestinal que puede agravar la propia malabsorción de folato. El déficit de ácido fólico se asocia también a depresión, irritabilidad y deterioro cognitivo, aunque las manifestaciones neurológicas graves son más características del déficit de B12.

Los grupos con mayor riesgo:

Mujeres embarazadas o en período periconcepcional. Las necesidades se duplican y la dieta rara vez las cubre sin suplementación específica.

Personas con alcoholismo crónico. El alcohol deteriora la absorción intestinal del folato y bloquea su activación hepática.

Pacientes con enfermedad celíaca o enfermedad de Crohn. La inflamación intestinal reduce la superficie absortiva y limita la absorción de folato incluso con ingesta adecuada.

Usuarios crónicos de anticonvulsivos. La fenitoína, la carbamazepina y el valproato aceleran el catabolismo del folato y elevan las necesidades por encima de la ingesta habitual.

Pacientes tratados con metotrexato. Este fármaco —usado en quimioterapia, artritis reumatoide y psoriasis— actúa bloqueando la enzima que convierte el ácido fólico en su forma reducida activa —la dihidrofolato reductasa (DHFR)—. Todos los pacientes con metotrexato a largo plazo reciben una forma de folato que no requiere DHFR para activarse y que atenúa la toxicidad sobre tejidos sanos sin anular el efecto del fármaco —el ácido folínico (leucovorín)—.

La prevención de los defectos del tubo neural con ácido fólico reúne las dos características de la mejor medicina preventiva: una evidencia de eficacia extraordinaria —72 % de reducción en un ensayo aleatorizado— y un mecanismo de fracaso igualmente claro: la ventana de acción comienza en los días 21–28 de la gestación, cuando la mayoría de las mujeres todavía no saben que están embarazadas.

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Fuentes: EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Dietary reference values for folate. EFSA Journal. 2014. · MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the MRC Vitamin Study. Lancet. 1991.