Cobre

Cobre: es el oligoelemento esencial para la respiración celular, el tejido conectivo y el hierro en sangre, con fuentes, déficit, Menkes y Wilson.

Los romanos llamaban al cobre aes Cyprium —metal de Chipre—, porque las minas de esa isla mediterránea abastecieron al mundo antiguo durante milenios. El símbolo Cu procede del latín cuprum, que a su vez viene del nombre de la isla. La Edad del Bronce —el período que transformó la civilización— se construyó sobre la aleación del cobre con el estaño. Antes de ser una variable en las analíticas clínicas, el cobre fue literalmente la base tecnológica de la historia humana.

En tu organismo su papel es más discreto, pero igual de fundamental. El cobre oscila entre dos estados de oxidación con facilidad —Cu²⁺ y Cu⁺—, y esa capacidad de ceder y capturar electrones —la química redox— lo convierte en catalizador insustituible de la respiración celular, la defensa antioxidante, la síntesis del tejido conectivo, la producción de neurotransmisores y el transporte del hierro en sangre. Es un oligoelemento que tu organismo gestiona con precisión molecular: su exceso y su déficit, cuando se producen por mutaciones en sus transportadores, generan dos enfermedades con nombre propio que marcan los dos extremos del metabolismo del cobre.

¿Cuánto cobre necesitas?

La EFSA establece ingestas de referencia de cobre diferenciadas por sexo:

Grupo	Ingesta de referencia (EFSA)
Adultos hombres	1,6 mg/día
Adultos mujeres	1,3 mg/día
Embarazo	1,5 mg/día
Lactancia	1,5 mg/día
Adolescentes 15–17 (hombres)	1,6 mg/día
Adolescentes 15–17 (mujeres)	1,3 mg/día
Niños 10–14	1,0–1,3 mg/día
Niños 7–9	0,7 mg/día
Niños 4–6	0,6 mg/día
Niños 1–3	0,6 mg/día

El nivel máximo tolerable es de 5 mg/día para adultos. El exceso crónico de cobre produce daño hepático —el hígado es el principal órgano de almacenamiento y regulación— y puede llegar a una cicatrización progresiva del tejido hepático que destruye su función —la cirrosis—. Tu sistema gastrointestinal regula la absorción de cobre en función de tus reservas (entre el 25 y el 40 % de la ingesta dietética en condiciones normales), pero esta regulación tiene límites.

¿Para qué necesitas el cobre?

El cobre actúa como la pieza metálica que al menos ocho familias de enzimas humanas necesitan para funcionar —su cofactor—. Las más relevantes para la fisiología general:

Citocromo c oxidasa (Complejo IV) — Tus mitocondrias producen la mayor parte de la energía que tus células necesitan para funcionar, y el producto final de ese proceso es la molécula que actúa como moneda energética universal —el ATP—. Para lograrlo, usan el oxígeno que respiras en una cadena de proteínas encajadas en la membrana interna de la mitocondria —la cadena respiratoria mitocondrial—: cada proteína pasa electrones a la siguiente hasta llegar al último eslabón, que combina esos electrones con el oxígeno para producir agua y liberar la energía que da origen al ATP. Ese último eslabón es el Complejo IV, y el cobre es el componente sin el que esa reacción final no puede ocurrir. Sin cobre funcional en el Complejo IV, la producción de ATP aerobio colapsa.

Ceruloplasmina — El hierro que absorbes de los alimentos no puede circular directamente por tu sangre: necesita cambiar de forma química para que la proteína transportadora de hierro en sangre —la transferrina— pueda recogerlo. La ceruloplasmina, una proteína que el hígado fabrica con seis átomos de cobre incorporados, es la enzima que realiza esa oxidación del hierro para hacerlo transportable —la ferroxidasa—. Sin ella, el hierro queda atrapado en las células que lo almacenan —especialmente las células del sistema inmunitario que engullen partículas extrañas, los macrófagos, y las del hígado— y no llega a la médula ósea para fabricar glóbulos rojos. La consecuencia es una anemia que parece de hierro pero no lo es.

Cu/Zn-superóxido dismutasa (SOD1) — La producción de energía en las mitocondrias genera inevitablemente moléculas inestables que, si no se neutralizan, dañan tu ADN, tus membranas celulares y tus proteínas —los radicales libres—. La SOD1 es la enzima que actúa como primera defensa contra esos radicales en el interior de tus células: usa el cobre en su centro activo para convertirlos en una molécula inocua que otras enzimas eliminan después. El zinc que también lleva la SOD1 no participa en esa reacción —su papel es mantener la forma de la enzima para que funcione correctamente—. Mutaciones en el gen de esta enzima causan una forma hereditaria de la enfermedad que destruye progresivamente las neuronas que controlan el movimiento voluntario —la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)—.

Lisil oxidasa (LOX) — El colágeno y la elastina son las proteínas que dan resistencia mecánica al tejido conectivo: tus arterias, tu piel, tus tendones y tus huesos dependen de ellas para soportar tensión y estiramiento sin romperse. Pero las cadenas individuales de colágeno y elastina no son resistentes por sí solas: necesitan soldarse entre sí para formar una red rígida y duradera. Eso es lo que hace la LOX: une esas cadenas creando vínculos entre ellas —los entrecruzamientos—, y para esa reacción necesita cobre. Sin ese proceso, las cadenas quedan sueltas: tus paredes arteriales se debilitan, tus huesos pierden resistencia y tu piel se vuelve laxa.

Dopamina beta-hidroxilasa (DBH) — El mensajero químico que tu cerebro libera para activar el placer, la motivación y la sensación de recompensa —la dopamina— es también la materia prima de otro mensajero: cuando tu cuerpo detecta estrés o peligro, la DBH convierte esa dopamina en el que acelera el corazón, tensa los músculos y agudiza la atención —la noradrenalina—. El cobre es el componente sin el que esa conversión no puede ocurrir. La dopamina, la noradrenalina y la adrenalina forman juntas la familia de mensajeros que regulan la activación del organismo ante el estrés —las catecolaminas—.

Tirosinasa — Cataliza los primeros pasos de la síntesis del pigmento que da color a la piel y al cabello —la melanina— a partir de un aminoácido —la tirosina—, en las células especializadas en esa producción —los melanocitos—. El déficit de cobre reduce la producción de melanina, lo que se manifiesta como canicie prematura o pérdida de pigmentación en animales.

Seis enzimas, seis procesos. El cobre no tiene sustituto en ninguno.

Fuentes de cobre en la dieta

El hígado y los mariscos, especialmente los bivalvos, son las fuentes más concentradas con diferencia:

Alimento	Cobre por 100 g
Hígado de ternera (cocido)	9,8 mg
Ostras (cocidas)	4,5 mg
Semillas de sésamo (tostadas)	4,1 mg
Cacao puro en polvo	3,8 mg
Anacardos tostados	2,2 mg
Semillas de girasol	1,8 mg
Champiñones (crudos)	0,5 mg
Lentejas cocidas	0,5 mg
Garbanzos cocidos	0,35 mg
Plátano	0,1 mg

Valores aproximados. Fuente: USDA FoodData Central.

El hígado de ternera supera con creces el nivel máximo tolerable si consumes 100 g diarios de forma habitual; el consumo ocasional no plantea ningún problema. La mayor parte de la ingesta diaria en dietas occidentales procede de cereales integrales, legumbres, frutos secos y el agua del grifo que ha circulado por tuberías de cobre.

El cobre y el hierro: una relación inesperada

La conexión entre el cobre y el hierro es uno de los hallazgos más contraintuitivos del metabolismo mineral. La anemia puede ser un síntoma de déficit de cobre, pero no porque falte hierro: faltan las enzimas que lo movilizan.

La ceruloplasmina lleva seis átomos de cobre incorporados de forma permanente, y son esos átomos los que le permiten transformar el hierro en la forma que la transferrina puede recoger y distribuir por el organismo. Cuando el cobre escasea, la ceruloplasmina pierde actividad y el hierro queda atrapado dentro de las células que lo almacenan —especialmente los macrófagos y las del hígado— sin poder salir hacia la sangre. Los depósitos de la proteína que almacena el hierro dentro de las células —la ferritina— aparecen elevados o normales, pero el hierro no circula.

Lo mismo ocurre en las células de la pared intestinal que absorben y exportan nutrientes al torrente sanguíneo —el enterocito—: la proteína similar a la ceruloplasmina anclada en la cara externa de esa pared —la hephaestina— también requiere cobre para oxidar el hierro antes de exportarlo al plasma. Sin cobre, la exportación de hierro desde la célula intestinal falla igualmente.

El resultado clínico es una anemia que no responde al tratamiento con hierro, porque el problema no es la cantidad de hierro sino su movilización. En los análisis de sangre se observa una anemia con glóbulos rojos más pequeños de lo normal —la anemia microcítica— o con glóbulos rojos de tamaño normal —la normocítica—, ferritina normal o elevada y transferrina baja. Para confirmarlo, la analítica debe incluir ceruloplasmina sérica y cobre plasmático.

Una anemia que no mejora con hierro pese a tener reservas normales tiene un sospechoso que descartar: el cobre.

Menkes y Wilson: los dos extremos del metabolismo del cobre

El cobre que absorbes en el intestino no viaja libre por la sangre: proteínas especializadas lo recogen y lo entregan de forma controlada a cada enzima que lo necesita —las chaperonas—. Para moverse entre compartimentos, el cobre depende de dos proteínas que lo bombean de un lado al otro en puntos clave del organismo —los transportadores ATP7A y ATP7B—: el ATP7A trabaja en las células intestinales y saca el cobre hacia la sangre para distribuirlo por el organismo; el ATP7B trabaja en el hígado y exporta el cobre sobrante para que se elimine con las heces. Cuando alguno de los dos falla, el resultado es catastrófico, pero en sentidos opuestos.

La enfermedad de Menkes surge cuando el ATP7A no funciona. Ese transportador es la proteína que, en las células intestinales, extrae el cobre hacia la sangre para que llegue al resto del cuerpo. Sin él, el cobre queda atrapado dentro de las propias células del intestino y nunca alcanza la sangre ni los tejidos. La enfermedad afecta casi exclusivamente a niños varones porque el gen del ATP7A está en el cromosoma X —las mujeres, con dos copias, casi siempre tienen una de repuesto que compensa; los varones, con una sola, no tienen red de seguridad si esa copia falla—.

El resultado es un déficit profundo de cobre en todos los tejidos. El cerebro lo acusa con especial intensidad: los lactantes afectados desarrollan convulsiones, músculos sin tono —la hipotonía— y una regresión neurológica progresiva.

La señal más característica de la enfermedad es el pelo. La enzima que crea los enlaces entre las fibras del cabello para darle estructura y resistencia —la lisil oxidasa, descrita en el apartado «¿Para qué necesitas el cobre?»— necesita cobre para funcionar. Sin él, las fibras no se entrelazan: el tallo del cabello se vuelve frágil, retorcido y con aspecto metálico —el pili torti, o pelo «en alambre»—. La misma carencia de lisil oxidasa debilita el tejido conjuntivo en general: las articulaciones y los vasos sanguíneos se vuelven anormalmente laxos y frágiles —la hiperelasticidad articular y vascular—.

Sin tratamiento, la enfermedad es fatal en la infancia temprana. Existe una vía terapéutica: inyectar cobre directamente bajo la piel unido a un aminoácido que facilita su distribución —el complejo cobre-histidina—, eludiendo así el bloqueo intestinal que provoca el ATP7A defectuoso. Si el tratamiento comienza en los primeros días de vida, puede frenar el deterioro. Los días cuentan.

La enfermedad de Wilson surge cuando el ATP7B no funciona. Ese transportador trabaja en el hígado y su misión es sacar el cobre sobrante hacia la bilis para que el cuerpo lo elimine con las heces. Sin él, el cobre no tiene salida: se acumula primero en el hígado, lo daña progresivamente y, cuando la concentración supera lo que el hígado puede retener, se vierte en la sangre y alcanza otros órganos. La enfermedad aparece en personas que han heredado una copia defectuosa del gen de los dos progenitores —herencia autosómica recesiva—: basta con una copia funcional para que el ATP7B trabaje; la enfermedad solo se manifiesta cuando no hay ninguna.

El hígado es el primer afectado. La acumulación de cobre produce primero una inflamación crónica —la hepatitis— que, sin tratamiento, avanza hacia una cicatrización progresiva que destruye su arquitectura —la cirrosis—. Cuando el cobre llega al cerebro, aparecen síntomas neurológicos: dificultad para articular palabras —la disartria—, temblor, contracciones musculares involuntarias que provocan posturas anormales —la distonía— y alteraciones psiquiátricas que a veces se confunden con psicosis o depresión.

La señal más característica de Wilson es visible en los ojos. El cobre se deposita en el borde de la córnea y forma un anillo de color dorado-parduzco —los anillos de Kayser-Fleischer—, visible en un examen ocular. Están presentes en más del 90 % de los casos con afectación neurológica y son exclusivos de esta enfermedad.

El tratamiento actúa en tres frentes. El primero son los compuestos que se unen al cobre libre y lo arrastran fuera del cuerpo a través de la orina —los quelantes del cobre—, como la d-penicilamina o la trientina. El segundo es el zinc: tomado en dosis terapéuticas, compite con el cobre en la absorción intestinal y reduce cuánto entra al organismo. El tercero, cuando el hígado ya está muy dañado, es el trasplante hepático.

Menkes: el cobre no llega. Wilson: el cobre no puede irse. Mismo elemento, dos catástrofes en espejo.

¿Qué ocurre si te falta cobre?

El déficit de cobre produce un cuadro que puede parecerse al de otras deficiencias. La manifestación más frecuente es la combinación de anemia —normocítica o microcítica, que no responde al hierro— con una reducción de los neutrófilos, los glóbulos blancos que combaten las infecciones bacterianas —la neutropenia—. El cobre es necesario para la maduración de las células de la médula ósea de las que derivan los neutrófilos —los granulocitos—, y su escasez eleva el riesgo de infecciones.

La afectación neurológica puede ser notable: degeneración de las columnas posteriores de la médula espinal, similar a la que produce el déficit de vitamina B12 —la mielopatía—, con andar inestable, hormigueo o entumecimiento en las extremidades —las parestesias—, y pérdida de la capacidad que informa al cerebro de la posición del cuerpo en el espacio —la sensibilidad propioceptiva—. Se han descrito casos de mielopatía por déficit de cobre que durante años fueron diagnosticados erróneamente como esclerosis múltiple.

Las causas más frecuentes son:

Suplementación excesiva de zinc. El zinc induce en el enterocito la producción de una proteína que une el cobre con mayor afinidad que el propio zinc, secuestrándolo —la metalotioneína—, bloqueando su absorción. Dosis de zinc superiores a 50 mg/día mantenidas durante semanas son suficientes para producir déficit de cobre.

Cremas adhesivas dentales con zinc. El uso abundante y diario de adhesivo para prótesis dental con alto contenido en zinc ha causado neuropatía por déficit de cobre en varios casos documentados.

Cirugía bariátrica y gastrectomía. La resección gástrica reduce la acidez que facilita la reducción del Cu²⁺ a Cu⁺ para su absorción.

Aporte parenteral prolongado sin suplementación de cobre. Si los nutrientes llegan exclusivamente por vía intravenosa y la fórmula no incluye cobre, las reservas se agotan progresivamente en semanas o meses.

Malabsorción intestinal (enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino corto). Reduce la absorción de cobre incluso cuando la ingesta dietética es adecuada.

Los grupos con mayor riesgo son los lactantes prematuros —reservas hepáticas insuficientes al nacer, dieta láctea pobre en cobre—, los pacientes postoperados de cirugía bariátrica sin seguimiento nutricional y quienes toman dosis altas de zinc sin supervisión. Dosis de zinc de 50 mg/día o más, habituales en suplementos de venta libre, son suficientes para producir neutropenia y neuropatía si se mantienen sin monitorizar el cobre plasmático.

El zinc y el cobre compiten por el mismo transportador intestinal: un suplemento de zinc de 50 mg/día, sin más, puede producir neuropatía por déficit de cobre en semanas.

Si soy sincera, de todos los oligoelementos de este ramal, el cobre es el que me parece más subestimado en la práctica cotidiana: nadie piensa en él cuando la analítica de hierro sale normal y la anemia no responde al tratamiento.

El cobre no es un nutriente especializado en una sola función: conecta la energía de tus mitocondrias, la movilización del hierro, la resistencia del tejido conectivo y la síntesis de noradrenalina. Cuando falta, nadie lo busca. Cuando sobra, el daño llega antes de que aparezca en un análisis rutinario.

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Referencias

• EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Dietary reference values for copper. EFSA Journal. 2015.
• European Association for Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. J Hepatol. 2012.